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干扰素的临床应用,只知道抗病毒?

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发表于 2020-11-19 23:46 | 显示全部楼层 |阅读模式


干扰素(interferon, IFN)是一组天然存在的细胞因子,最初是以其干扰处理细胞病毒复制的能力而得名。干扰素具有重要的免疫调节、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗肿瘤活性。

干扰素的分类和作用机制


IFN 分为两种类型:Ⅰ 型和 Ⅱ 型。


I 型 IFN 包括 IFN-α、IFN-β、IFN-τ 和 IFN-ω,由人 9 号染色体编码;IFN-α 和 IFN-β 又分为多种亚型(α1、α2、β2 等)。IFN-α 主要由白细胞产生,IFN-β 由成纤维细胞产生;


II 型 IFN 仅包含 IFN-γ,由人 12 号染色体编码。IFN-γ 由免疫细胞产生;


细胞暴露于病毒、双链 RNA、多肽和其他细胞因子时会刺激内源性 IFN 的产生。


IFN 作用于细胞表面受体(IFN-α、IFN-β、IFN-ω 与 I 型 IFN 受体结合,IFN-γ 与 II 型 IFN 受体结合),引起信号通路激活的直接细胞效应和诱导宿主抗肿瘤应答的间接机制发挥作用。





干扰素的临床应用




用于临床的 IFN 均为重组 IFN 制剂。

  • IFN-α 和 IFN-γ 可治疗病毒感染和多种恶性肿瘤;
  • IFN-β可治疗多发性硬化(MS);
  • IFN-γ可治疗慢性肉芽肿性疾病合并的细菌感染、类风湿关节炎等;
聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-α)是一种长效 IFN 制剂。聚乙二醇(PEG)是一种不同长度的不带电聚合物,IFN-α 与 PEG 共价连接,降低免疫原性和对蛋白水解的敏感性,并延长血清半衰期。


一 抗病毒活性
1 丙型肝炎病毒

慢性 HCV 感染可能引起严重的肝功能障碍,最终导致肝硬化和危及生命的食管静脉曲张。小部分 HCV 患者最终发展为肝细胞癌。HCV 感染也是 AIDS 患者死亡的重要原因。
自 1991 年 IFN-α 被批准治疗丙肝以来,抗 HCV 治疗是干扰素 IFN-α 最广泛的临床应用之一。

此外,联合核苷类似物利巴韦林+聚乙二醇干扰素-α 能增加 IFN-a 治疗 HCV 的有效性。

2 乙型肝炎病毒


慢性 HBV 感染是干扰素的另一主要抗病毒应用。尽管乙肝疫苗接种大大降低了 HBV 的感染率,但全球仍有大量慢性感染者。


HBV 慢性感染可采用 PEG-IFN 与抑制 HBV 基因组复制的核苷酸类似物(如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦或替诺福韦)联合治疗。

3 人类疱疹病毒-8


人类疱疹病毒-8(HHV-8)会引发感染,如 Kaposi 肉瘤(KS)。KS 是一种血管内皮多灶性肿瘤,最常见的表现是发生多发性紫色皮肤结节,多见于艾滋病患者等免疫力低下人群。


HHV-8 感染时可使用干扰素乳膏,直接用于皮损部位,也可全身性用药。此外 IFN-α 可与抗逆转录病毒联合治疗 AIDS。

4 人乳头瘤病毒


人乳头状瘤病毒(HPV)组成员感染会引起的少数其他人类肿瘤,如复发性呼吸道乳头状瘤病和生殖器疣。


IFN-α 可治疗幼年型喉乳头状瘤病(可能危及生命),对诱导恶变可能性较低的 HPV 感染有效,但对癌症诱导率较高的 HHV 分型效果不理想。此外,IFN-α2β 局部给药可治疗结膜鳞状乳头瘤。


IFN-α 和 IFN-γ 可治疗生殖器疣,但由于生殖器疣的治疗选择较多,不推荐干扰素作为首要治疗选择。

二 抗肿瘤活性


因其细胞分化和生长调节特性,干扰素已被用于肿瘤治疗。目前,干扰素治疗几种形式的血液系统癌症和实体瘤均取得了一定成效。然而,因对其抗肿瘤作用机制知之甚少,干扰素能在癌症治疗中发挥多少作用还是未知。


1 白血病

毛细胞白血病(HCL)是一种通常呈缓慢进展的罕见 B 细胞白血病。重组干扰素投入临床之前,已有报道部分纯化的 IFN-α 可缓解 HCL。IFN 还可用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。


随着人们逐渐了解白血病发生发展的分子机制,各种新型疗法正在快速涌现,干扰素不再是白血病的一线治疗药物。


2 肾细胞癌


干扰素是转移性肾细胞癌的常用治疗手段,主要因为尚无替代治疗方案。单用 IFN-α 治疗反应率约为 15%。自 20 世纪 80 年代起,IFN-α 和白细胞介素-2(IL-2)一直是转移性肾癌的一线治疗药物。


2010 年,美国 FDA 批准贝伐珠单抗联合 IFN-α 2a 一线治疗转移性肾细胞癌,推荐方案为:每 2 周 1 次静脉输注贝伐珠单抗 10 mg/kg,同时每周 3 次皮下注射 IFN-α 2a 9 MIU。


3 恶性黑色素瘤


干扰素可辅助治疗转移至局部淋巴结的黑色素瘤,但恶性黑色素瘤异质性很强,因此很难评估其治疗有效性。


报道显示,高剂量 IFN-α 治疗黑色素瘤,可提高患者生存率,降低复发率,并改善其生活质量。但因大剂量干扰素的毒性反应,人们开始考虑低剂量方案,然而到目前为止,低剂量方案均无法提高患者的无复发生存率。


4 婴儿血管瘤


血管瘤是婴儿期最常见的肿瘤之一,新生儿发病率为 1.1% - 2.6%,1 岁时为 5% - 10%。作为一种良性肿瘤,压迫重要脏器或引发消耗性凝血病时,甚至可以危及生命。血管瘤可用激素或普萘洛尔治疗。


IFN 具有抗血管生成特性,当一线治疗治疗失败时,可使用 IFN-α2a 治疗血管瘤。皮下注射 IFN-α 2a 或 IFN-α 2b 50000 ~ 100000 IU/kg(1.5 ~ 3 MIU/m2),持续数月,可明显缩小肿瘤体积。


重组人 IFNα-2b 用于各种适应症的给药方法



三 多发性硬化症


MS 是一种持续进展的脱髓鞘性神经退行性疾病,病程呈缓解-复发型。根据干扰素的免疫调节特性,肌内注射 IFN-β 可降低 MS 的复发率。


加入整合素的重组单克隆抗体那他珠单抗(natalizumab)可增强 IFN-β 的疗效,与单独使用 IFN-β 相比,联合使用那他珠单抗和 IFN-β 治疗可使 MS 复发率降低约 50%。






小结




目前,IFN已可以用于病毒感染、多种恶性肿瘤、多发性硬化(MS)、慢性肉芽肿性疾病合并的细菌感染、类风湿关节炎等多种疾病,且随着人们对 IFN 作用机制的探索愈加深入,更多新的临床适应证有望被批准。

然而,IFN 能激活多个信号级联,一些活化或诱导的基因途径可能仅介导其治疗作用,而其他途径可能诱导 IFN 在人体中的毒性作用。因此 IFN 的不良反应众多,包括发热、肌肉酸痛、震颤、情绪问题、色素沉着、肝毒性、血液系统和内分泌系统不良反应等。对其中机制的充分理解有助于开发靶标特异性药物来消除IFN的毒性而不损害其疗效。



作者 |  蓝鲸晓虎编辑 |  均洋
投稿 | drugs@dxy.cn题图 | 站酷海洛  
参考文献



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