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生殖科普丨脱氢表雄酮治疗卵巢储备功能低下的不孕患者研究进展

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发表于 2020-11-14 20:15 | 显示全部楼层 |阅读模式


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雄激素通过雄激素受体(AR)影响窦前卵泡和早期窦状卵泡的发育,增加卵泡募集。睾酮、双氢睾酮是雄激素受体最有效的激动剂。脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)作为其前体,能够改善卵巢储备功能低下患者血清生化指标,增加辅助生殖助孕妊娠率,降低胚胎非整倍体率及流产率,改善妊娠结局,其治疗作用取决于脱氢表雄酮转化为睾酮的效率以及患者年龄及X染色体脆性综合征基因表型(FMR1)。

本文就DHEA对卵巢储备功能低下不孕的治疗进展进行综述。现今随着人们生活节奏的加快、职业女性的增加、失独家庭的出现、生育年龄的推后、孕前卵巢肿瘤的手术,让卵巢储备功能低下成为影响妊娠的一个重要因素,因此不孕的患者愈来愈多。卵巢储备功能低下(diminishedovarianreserve,DOR)是指卵巢内残存卵子质量和数量的降低,临床表现为窦状卵泡的减少,促性腺激素水平的升高以及抗缪勒氏管激素的降低。卵巢储备功能低下的不孕患者行辅助生殖技术助孕治疗时,对促性腺激素反应不良,周期取消率高、妊娠率低、流产率高[1]。如何改善其助孕结局,一直是生殖领域的难题。DHEA自2000年报道其对卵巢储备功能低下患者有良好的治疗作用以来,目前全球约有三分之一的生殖中心使用DHEA,用以改善卵巢储备功能低下患者的治疗结局[2]。




1、脱氢表雄酮





脱氢表雄酮是人体血循环中含量最为丰富的甾体物质,由肾上腺网状带和卵泡膜细胞合成,主要以硫酸脱氢表雄酮
(dehydroepiandrosterone-sulfateDHEA-S)形式进入血循环,在外周组织主要转化成睾酮(T)和雌二醇(E2),作为前体底物而间接发挥生物学作用。研究发现,生育年龄女性体内DHEA水平处于相对高水平期,随着生育能力的下降,DHEA水平随之降低,到80岁时几乎降至零31996年,Baulieu等报道DHEA具有抗衰老作用,激起了学者探讨DHEA在生殖领域尤其是对卵巢储备功能低下患者治疗作用的热潮。




  2、雄激素与早期卵泡发育的关系







雄激素对卵泡早期发育起着重要的调节作用4。雄激素受体(A)在窦前卵泡和早期窦状卵泡阶段浓度最高,之后开始逐渐下降。雄激素受体的高浓度提示此阶段是雄激素对卵泡发育作用的高峰期。目前研究表明,雄激素主通过雄激素受体影响颗粒细胞而发挥作用;通过其受体,雄激素将信号转导至细胞核,节基因表达,进而影响卵泡的募集和生长发育5。其次,根据两细胞两促性腺激素学说,继发的雌激素作用不可忽视,雄激素作为转化和合成雌激素的前体,促进雌激素的合成,同时上调FSH受体,提高颗粒细胞对FSH的敏感性,促进卵泡的募集和生长6。另外,雄激素还可以通过促进卵巢内胰岛素生长因子IGF1IGF1受体(IGF1)的表达促进卵泡生长7





3、DHEA在卵巢储备功能低下患者中的临床应用






3.1 DHEA预治疗后卵巢储备功能低下患者卵巢功能指标的变化


抗苗勒氏管激素
(anti-MullerianhormoneAMH)由颗粒细胞分泌,限制卵泡进入生长池,若其缺乏卵泡的耗损就会加速,与患者卵巢的储备功能及卵巢反应性有关。AMH能够预测DHEA治疗后患者妊娠率、活产率,且不依赖年龄因素82010GleicherN9报道,巢储备功能低下患者AMH水平与口服DHEA天数呈线性相关,服药前后患者AMH水平显著升高,年龄小于38岁的患者AMH水平增高较38岁以上患者更为显著。

2013YilmazN10完成的一项前瞻性自身对照研究显示,41例卵巢储备功能低下患者经至少6周的DHEA预治疗后,AMH、抑制素-B(Inhibin-B)水平显著增高,FSH水平显著降低。DHEA预治疗后卵巢功能指标的改善,预示着卵巢储备功能的提高。
HymanJH11研究表明,卵巢储备功能低下患者用药前后,患者窦状卵泡数目增加,AMHInhibin-BFSH等反映卵巢功能的生化指标并未改善,认为DHEA抑制卵泡亡,增加卵泡数目,但并不能增加早期卵泡的募集。


3.2 DHEA预治疗后卵巢储备功能低下患者行辅助
生殖技术助孕的周期结局早期研究认为,DHEA能够增加卵巢储备功能低下患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中获卵数和胚胎数目,提高卵子和胚胎质量,提高临床妊娠率12-13。但是,早期的研究大多数为回顾性自身对照研究,因无法排除疾病自身的变异性,被认为研究方法不够严谨。2010年,Wiser等公布了第一项随机对照研究,但因其样本量较小,其结果并没有得到广泛认可。2012年,MoawadA14公布了目前样本量最大的前瞻性随机病例对照研究,该试验纳入研究对象133例,DHEA67例,对照组66例,结果显示,研究组E2峰值、内膜厚度、获卵数、移植胚胎数均显著高于对照组周期取消率显著低于对照组,认为DHEA能够改善IVF周期中卵巢反应低下患者的治疗结局。

近期公布的一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究显示,患者卵巢功能指标(AMHFSH),对促性腺激素的反应性、IVF周期结局较安慰剂对照组,均未见明显改善,DHE治疗组患者血清和卵泡液中DHEA-S明显提高15。但由于其实验组对照组各16人,服力因样本量而受影响。

3.3 DHEA预治疗后卵巢储备功能低下患者的自然妊娠率和流产率



DHEA预治疗能够提高卵巢储备功能低下患者自然妊娠几率,降低流产率16Francesco等研究表明卵巢储备功能低下患者单独应用DHEA,自然妊娠率显著提高,包括年龄>38岁的患者。体外受精-胚胎移植助孕妊娠后,卵巢储备功能低下患者流产率高于一般患者。

给予DHEA治疗后,卵巢储备功能低下患者流产率降低。2009GleicherN17一项美国多中心研究表明,卵巢储备功能低下患者DHEA预处理后,妊娠丢失率相较于一般行体外受精-胚胎移植助孕的患者,降低50%80%,较低的流产率,可与正常妊娠女性相媲美,且对于35岁以上卵巢储备功能低下患者作用更为显著。


研究表明,至少60%的流产与染色体异常有关,因此研究者猜想DHEA预治疗后流产率的降低与降低染色体异常率有关,于是2010GleicherN1822个卵巢储备功能低下患者XY1316182122七条染色体进行产前诊断遗传学筛查
(prenataldiagnosisofgeneticscreeningPGD)发现DHEA治疗组胚胎染色体非整倍体的数量和比例显著低于对照组,证明了DHEA能够降低染色体异常率,为DHEA降低流产率提供了可靠的临床证据。




4、DHEA改善卵巢低反应患者卵巢储备功能的作用机制





雄激素作用于窦前卵泡和早期窦状卵泡颗粒细胞上的雄激素受体发挥其生理学作用5。雄激素受体敲除(androgenreceptorknockoutARKO)雌鼠模型,发情期延长,生育力下降,卵泡生成减少闭锁增加,窦状卵泡和黄体减少,最终发展为卵巢早衰,表明雄激素受体在促进窦前卵泡、早期窦状卵泡的生长,以及预防卵泡闭锁中的地位不可或缺19


ElBeltagyK20研究显示,在体外培养颗粒细胞中加入适当浓度的DHEA后,颗粒细胞上雄激素受体的表达显著增高。DHEA作为转化和合成人体雄激素/雌激素的类固醇前体,通过上调颗粒细胞雄激素受体的表达或直接与雄激素受体作用传递雄激素信号,参与卵泡的募集与生长发育。NielsenME21研究发现,ARMRNA与卵泡液中FSHmNA浓度呈正相关,表明适当的雄激素浓度能够提高FSH受体,增加颗粒细胞对FSH的敏感性。研究证明3DHEA能够促进雌激素的合成,提高卵泡内IGF-1的含量,改善早期卵泡募集,增加卵泡数目。而GleicherN7则提出一种新的假说,认为卵巢的衰老并不是卵子的衰老,而可能是卵巢环境的衰退。DHEA代表着卵巢环境返老还童的第一个化合物,重新构建年轻的卵巢环境。






5、DHEA的适用范围





DHEA能够提高卵巢储备功能,但并非所有卵巢储备功能低下患者都能从中获益。Barad等研究者认为DHEA能够提高卵巢储备功能低下患者临床妊娠率,但年轻患者获益更明显。Gleicher等试验证明,AMH水平随DHEA给药天数呈线性增长,但这种增长对小于38岁的年轻患者作用更为显著。



WeghoferA2291例卵巢功能不全患者雄激素水平及FM1基因表型进行分析,FM1X染色体脆性综合征基因,位于Xq273,编码一种RNA结合蛋白。FM1的前突变与卵巢早衰有关,机制尚待确定。研究结果显示,FM1基因型异常的包括卵巢过早衰老(prematureovarianageingPOA)患者,DHEA治疗后获得妊娠组与未妊娠组患者游离雄激素水平、DHEA/TT(总雄激素水平)DHEA/FT(游离雄激素水平)有着显著性差异,而FM1基因型正常的患者并未观察到这种差异存在,故认为雄激素转化率显著影响临床妊娠率,其作用依赖于FM1基因型类型。


2013GleicherN23一项前瞻性研究纳入卵巢储备功能低下患者213例,结果显示DHEA的疗效依赖于其转化为雄激素的效率,年轻患者的转换率优于年老患者,特定的FM1基因型如hom优于其他基因型如het-normHigh或者norm基因型。FSH/雄激素或者AMH/雄激素能够预测卵巢储备功能低下患者妊娠几率。


此类研究表明,补充雄激素的有效性依赖于患者年龄、雄激素转化率以及FM1基型类型。妊娠年龄小于38岁、基因型正常、DHEA转化率高、游离雄激素水平高,患者妊娠几率大。





6、DHEA的治疗剂量和安全性  





为确定DHEA最佳治疗剂量和治疗时间,我们查阅了从1995—2014年所有关于DHEA给药剂量的文献,发现几乎所有的研究者给予卵巢储备功能低下患者的治疗剂量为25mg3/d或者75mg1/d,并且在治疗过程中均未发现明显不良反应。有的患者抱怨用药中皮肤油腻、痤疮、性欲较为旺盛,此类症状与患者补充DHEA,体内雄激素水平升高有关。


研究还表明,DHEA治疗过程中患者血清AMH水平随给药天数呈线性增长,累计妊娠率随治疗月份的增加而增加。累计妊娠率在给药的前2个月增长迅速,但在45个月后才开始达到高峰期。雄激素主要影响窦前和早期窦状卵泡的发育,窦前卵泡发育成为成熟卵泡,历时约3个月左右,所以多数研究者选择3个月为DHEA预治疗时间。尽管更长的治疗时间能得到更好的治疗效果,因卵巢储备功能低下患者生育时间有限,面临压力较大,治疗时间应根据具体情况平衡。





7、结论





自应用于生殖领域的十余年来,DHEA一直是人们研究的热点。尽管目前尚缺乏大样本随机双盲安慰剂对照实验,但近年来发表的临床研究和动物学实验,为DHEA的应用提供了越来越有说服力的证据。就其临床适用人群开展的研究,为卵巢储备功能低下患者补充DHEA提供了新的方向。
  参考文献:略


作者:张焕焕 魏兆莲

来源:中华全医科学

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