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恒瑞、正大天晴、泽璟已布局:喜忧参半的JAK抑制剂

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发表于 2020-11-6 21:20 | 显示全部楼层 |阅读模式

2020年8月18日,美国FDA针对Gilead(吉利德)用于治疗类风关的口服JAK1抑制剂filgotinib的新药申请(NDA)发布了完整回应函(CRL),要求更多的临床试验数据。这意味着可能需要等到2021年中才能重新提交申请,2022年初才能获批。知名投行杰富瑞(Jefferies)分析师曾预测,该药针对类风关的年销售额将达到30亿美元,并且针对其他适应症的年销售额也将为30亿美元。

此信一出,吉利德股价下跌近5%。一款药物上市日程的变化能够给一家超800亿美元市值的跨国企业带来如此影响,并且被知名投行视为竞争激烈的类风关领域的潜在重磅炸弹,不禁令人好奇。无独有偶,科睿唯安(Clarivate)在2019年发布的《最值得关注的药物预测》中,指出艾伯维(AbbVie)的口服JAK1抑制剂upadacitinib,在2023年针对类风关和其他适应症的销售额将突破22亿美元。那么,JAK1抑制剂究竟是何方神圣?
图表1. JAK1抑制剂filgotinib的研发历程
来源:BioWorld,Cortellis,中康产业资本研究中心
JAK-STAT通路及临床意义

上文提到的JAK1是JAK(Janus kinase)家族的成员之一,得名于罗马神话中名为Janus的天门神,其具有两副相背的面孔,分别望着过去和未来。JAK既与上游的受体作用,又与下游的蛋白质作用,这种承上启下类似于Janus神承前启后。此外,JAK中除了有活性的激酶域(kinase domain),还有没有活性而有调控活性的假激酶域(pseudokinasedomain),这又类似于Janus神相背的两面性(图表2)。
JAK介导的信号通路包括3个关键部分:细胞表面的细胞因子受体、JAK和下游蛋白。细胞因子(cytokine),如多种干扰素(IFN)和白介素(IL),与细胞表面的受体(cytokine receptor)结合,使与受体胞内结构域结合的JAK靠近。然后,JAK的酪氨酸残基被磷酸化,增加了激酶域的活性。接着,激活的JAK磷酸化受体的酪氨酸残基,为具有SH2域的蛋白创造了结合位点。STAT(信号转导和转录激活因子)通过其SH2域与受体上的磷酸化酪氨酸结合,被JAK磷酸化,产生磷酸化的STAT二聚体,然后二聚体转位到细胞核诱导靶基因的转录(图表2)。此外,其他具有SH2域的蛋白质也可以与激活的JAK结合,从而与其他信号通路交联,如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。
图表2. JAK-STAT通路信号传导过程示意

来源: Nat. Rev. Drug Discov.,中康产业资本研究中心总体而言,JAK-STAT通路将胞外的细胞因子信号传导至核内,从而影响细胞的增殖、分化、生存和活化。由于细胞因子通常与免疫相关,那么JAK-STAT通路异常应该与免疫相关疾病或癌症相关。JAK家族包括4个成员:JAK1,JAK2,JAK3和TYK2,其中JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于人体各种组织和细胞中,JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B细胞、T细胞中。JAK家族的4个成员分别与不同细胞因子受体结合(存在交叉),传导不同的细胞因子信号,从而与不同的疾病相关(图表3)。
图表3. JAK-STAT通路传导不同细胞因子信息
来源:Nat Rev Gastro Hepat.,中康产业资本研究中心从功能获得性(gain of function)表达或突变分析来看,JAK家族4个成员都与血液癌相关。JAK1更多的与免疫调节有关,JAK2则与红细胞和血小板的生成相关,而JAK3和TYK2与血液癌相关。从功能缺失(loss of function)分析来看,在人体中尚未发现JAK2功能缺失相关的疾病,JAK3功能缺失会造成严重综合免疫缺陷(SCID),JAK1和TYK2功能缺失则与原发性免疫缺陷相关。(图表4)
图表4. JAK家族成员功能异常相关疾病
来源:Cell,中康产业资本研究中心既然研究证明JAK功能获得性表达或突变与诸多自体免疫疾病和癌症相关,那么理论上通过抑制JAK活性来缓解甚至治愈相关疾病就成了显而易见的治疗思路。实践上近10年来已有8款JAK抑制剂获批上市,其中不乏重磅炸弹级别的药物。
全球获批上市的JAK抑制剂

图表5. 全球已获批上市的JAK抑制剂(2020.11.4)
来源:公开信息,中康产业资本研究中心全球首个上市的JAK抑制剂是ruxolitinib(芦可替尼,商品名Jakafi/Jakavi/捷恪卫),由诺华和Incyte公司联合开发,主要抑制JAK1和JAK2。芦可替尼最早于2011年11月获得FDA批准,用于治疗中高危骨髓纤维化患者,又在2015年和2019年分别获批真性红细胞增多症和12岁及以上患者的类固醇难治型急性移植物抗宿主病(GVHD)。芦可替尼于2017年3月在中国获批进口,成为国内目前唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药物
Tofacitinib(托法替布,商品名Xeljanz/尚杰)是辉瑞开发的JAK1/JAK2/JAK3抑制剂,在2012年11月获批首个适应症类风湿关节炎。此后,托法替布在2017年底获批用于治疗活性银屑病关节炎,普片和缓释片分别在2018年和2019年获批用于治疗中重度、对于TNF抑制剂不完全响应或者不耐受的活性溃疡性结肠炎。2017年3月,枸橼酸托法替布片在中国获批进口,用于对甲氨蝶呤(MTX)响应不足或对其无法耐受的中重度活动性类风关成年患者的治疗,可与MTX或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用
Baricitinib(巴瑞替尼,商品名Olumiant/艾乐明),是一种每日口服一次的选择性、可逆性的JAK1/JAK2抑制剂,由礼来(Eli Lilly)和Incyte公司共同开发。2016年,该药的上市申请在美国、欧盟和日本陆续提交,最早于2017年2月获得欧盟批准,作为单药或联合甲氨蝶呤(MTX),用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)缓解不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗。随后,该药于2017年6月在日本获批上述适应症。
然而,FDA对礼来发出完全回复信(CRL),要求提供额外的临床数据来确定最佳治疗剂量,以及进一步明确安全性。这与本文开头提到吉利德的filgotinib的遭遇如出一辙。最终,巴瑞替尼于2018年5月在美国获批上市,但仅批准了2mg剂量,4mg剂量未获批准。2019年6月,巴瑞替尼被中国国家药监局批准上市,用于治疗对MTX响应不足的中重度活动性类风关
先期获批上市的JAK抑制剂ruxolitinib(芦可替尼)、tofacitinib(托法替布)和baricitinib(巴瑞替尼)的选择性相对较低,后续获批的JAK抑制剂则改善了选择性,力求在保持疗效的同时降低毒副作用。
2019年8月,fedratinib和upadacitinib被FDA同日批准上市,这标志着对JAK家族具有选择性的第二代JAK抑制剂的时代正式到来。新基(Celgene,已被BMS收购)高度特异性的JAK2抑制剂fedratinib(菲卓替尼,商品名Inrebic)获批用于治疗成年骨髓纤维化患者。该药对JAK2的抑制剂效果强于JAK1、JAK3和TYK2,能够抑制野生型和V617F突变激活的JAK2的活性。此外,fedratinib对于FLT3也具有较强的抑制作用。
艾伯维(AbbVie)的JAK1选择性抑制剂upadacitinib(乌帕替尼,商品名Rinvoq)被批准用于治疗类风湿关节炎。该药还有多个炎性疾病适应症在进行III期临床研究,包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和特应性皮炎。可能考虑到众多适应症带来的未来市场增长潜力,本文开篇提到的科睿唯安(Clarivate)预测upadacitinib将成长为一款重磅药物。
吉利德和Galapagos共同研发的filgotinib是第一个进入临床阶段的JAK1抑制剂,虽然体外测试显示对JAK2的选择性只有不到3倍,但在全血检测中有约30倍的选择性。相比而言,艾伯维的upadacitinib对JAK1的选择性比JAK2高75倍。Filgotinib对JAK2较高的抑制活性可能会导致贫血和凝血障碍。2020年9月,filgotinib(商品名Jyseleca)在欧洲和日本获得批准,作为单药疗法或与MTX联用,用于治疗对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARD)响应不足或不耐受的中重度类风关成人患者。然而,如本文开篇所言,该药在美国的上市申请在今年8月被FDA拒绝,要求更多的临床试验数据来排除男性生殖毒性,并且权衡风险收益比。
图表6. 部分获批上市的JAK抑制剂的选择性
来源:公开信息,中康产业资本研究中心然而,非选择性的第一代JAK抑制剂并未谢幕,由日本药企研发的两款非选择性JAK抑制剂在近两年相继获批上市。
安斯泰来(Astellas)开发的peficitinib(商品名Smyraf)于2019年3月获得日本PMDA批准上市,用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿关节炎(包括预防结构性关节损伤)。类风关的常规治疗包括甲氨蝶呤和疾病改善类抗关节炎药物。Peficitinib是一种多靶点抑制剂,通过抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性,抑制疾病发作。
Delgocitinib(迪高替尼,商品名Corectim),由Japan Tobacco(日本烟草)和ToriiPharmaceutical(鸟居制药)共同开发,于2020年1月获得日本PMDA批准,用于局部治疗16岁及以上患者轻中度特应性皮炎(atopic dermatitis, AD),成为全球首个治疗AD的JAK抑制剂。该药对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2均有抑制作用,抑制免疫反应的过度激活,减缓JAK介导的信号通路引起的炎症反应。虽然delgocitinib在JAK家族4个成员之间的选择性不强,但局部外用减少了药物的摄取,限制了副作用。
JAK抑制剂的市场情况

从以上对目前已获批的8款JAK抑制剂的简介可见,其适应症主要为炎性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病基本都是难以治愈的慢性疾病,大量持续的临床需求带来广阔的市场,推动了相关药物的研发。细胞因子在这些疾病的发病机制中起关键作用,每种炎性疾病或自身免疫疾病均有对应的细胞因子图谱,而靶向这些细胞因子的生物药研发热火朝天。(图表7)
图表7. 炎性疾病和自体免疫性疾病涉及的细胞因子和生物药
来源:药时代,中康产业资本研究中心以上靶向细胞因子的单抗及其他蛋白药阵容庞大,如果再考虑其中某些品种的生物类似药,如adalimumab、infliximab、etanercept等,那么炎性疾病和自身免疫性疾病治疗领域稍显拥挤。既然这个治疗领域相对拥挤,那么JAK抑制剂有哪些优势使其不但能够占据一席之地,而且甚至发展壮大呢?
机制优势

由于多数细胞因子都是通过JAK-STAT通路传导信息,通过抑制剂JAK来调控信号传导似乎比抑制种类繁多的细胞因子更具有优势,在药物设计和筛选上可能会相对容易。
成本优势

此外,目前上市的JAK抑制剂全部是小分子化药,在生产成本上相对于细胞因子靶向生物药具有先天的优势,销售价格相对较低,带来较好的可负担性,易于拓展市场。
顺应性优势

目前获批的JAK抑制剂的给药方式包括口服和局部外用,而细胞因子靶向生物药需要注射给药,显然JAK抑制剂临床使用更加便捷,提高患者的接受度。
疗效优势

在2017年美国风湿病学会(ACR)/风湿病专家协会(ARHP)年会上,礼来/Incyte公布了一项针对类风关患者疼痛水平控制效果的临床III期研究RA-BEAM(NCT01710358)的分析结果。该试验入组1350名活跃性、中重度类风关患者,随机分配接受一天一次安慰剂(n=488)、一天一次4mg 巴瑞替尼(n=487)或者两周一次的40mg阿达木单抗(n=330),所有患者均有甲氨蝶呤用药背景。结果显示,巴瑞替尼达到30%、50%和70%疼痛改善的平均时间全面短于阿达木单抗。
图表8. 巴瑞替尼与阿达木单抗在III期研究RA-BEAM中的疗效比较
来源:ACR/ARHP 2017,中康产业资本研究中心
互补优势

JAK抑制剂与细胞因子靶向生物药具有不同的作用机制,那么当患者对细胞因子靶向生物药产生耐药性之后,换用JAK抑制剂可能会实现对病情的控制和改善。
JAK抑制剂凭借机制优势、成本优势、顺应性优势、疗效优势和互补优势,成功地在相对红海的治疗领域开疆拓土。最早获批的芦可替尼和托法替布,虽然适应症截然不同,但都成长为年销售额10亿美元以上的重磅炸弹药物。2019年,芦可替尼和托法替布的全球销售额分别为28亿美元和22亿美元。2017年上市的巴瑞替尼在2019年的全球销售额约4.3亿美元,虽然暂未成为重磅,但是增长强劲。
第二代JAK抑制剂fedratinib、upadacitinib和filgotinib在2019-2020年上市,市场有待培育。另外两款泛JAK抑制剂peficitinib和delgocitinib分别在2019年和2020年上市,且目前仅在日本获批,市场空间相对有限。根据科睿唯安(Clarivate)的预测,到2023年JAK抑制剂将会增加几款重磅炸弹药物,包括巴瑞替尼、upadacitinib和filgotinib(图表9)。
图表9. 部分JAK抑制剂的销售额预测(单位:亿美元)
来源:科睿唯安,中康产业资本研究中心
JAK抑制剂在中国的研发概况

较早上市的3款JAK抑制剂芦可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已经在中国获批进口,并且都在中国进行更多适应症的申报,预期将会陆续获批。此外,国外在研JAK抑制剂有一些在中国同步进行临床试验。
芦可替尼是2018年的抗癌药谈判中唯一谈判失败的品种(18种谈判成功17种),但是在2019年11月国家医保药品谈判中被成功纳入,估计价格(医保谈判部分药品价格不公布)相对于原先(8000元,5mgx60片)将会有较大幅度降低。
托法替布在中国的化合物专利被正大天晴挑战,最终因说明书公开不充分,在2018年8月被国知局宣布无效,为国产仿制药的开发破除了专利壁垒。截止目前,已经有5家国内企业的仿制药先后获批上市,依次为正大天晴、齐鲁制药、科伦药业、扬子江药业和先声东元。2020年8月,第三批全国药品集中采购中选结果公布,除扬子江药业的产品,其余4款枸橼酸托法替布片(5mg)国产仿制药中选其中单价最低的为齐鲁制药(1.59元/片),最高的为科伦药业(7.15元/片)
在中国市场上,除了进口创新JAK抑制剂和托法替布的国产仿制药,研发国产创新JAK抑制剂的企业也为数不少。目前已经进入临床试验阶段的项目如下表所示,其中研发进度较快的有恒瑞医药、泽璟生物等(图表10)。然而,国产创新JAK抑制剂面临的形势不容乐观。对于骨髓增生性肿瘤(MPN)适应症,进口药芦可替尼已经降价纳入医保。对于炎性疫病和自身免疫性疾病适应症,托法替布已经纳入第三批带量采购。这两者基本为JAK抑制剂的国内市场设置了价格天花板。未来,国产创新JAK抑制剂不但彼此之间竞争,还要与越来越多的进口创新药竞争。
图表10. 临床阶段的国产创新JAK抑制剂
来源:公开信息,中康产业资本研究中心
恒瑞医药和瑞石生物开发的SHR0302是一种高选择性的小分子JAK1抑制剂,对JAK1的选择性是JAK2的10倍以上,是JAK3的77倍,是TYK2的420倍。与泛JAK抑制剂相比,该药的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。SHR0302对JAK1的IC50数值低于托法替布,通过JAK1-STAT3通路可能会产生更好的疗效。目前,该药正在进行一项针对中重度活动性类风关的III期试验,也在进行针对溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和白癜风等适应症的临床试验。
杰克替尼(jaktinib)是泽璟制药自主研发的JAK1/JAK2抑制剂,有片剂和乳膏两种剂型。目前,片剂正在开展6个适应症的II期临床试验,包括高危骨髓纤维化、活动性强直性脊柱炎、重症斑秃、特发性肺纤维化、中重度斑块状银屑病和中重度特应性皮炎。乳膏外用治疗轻中度斑秃和轻中度特应性皮炎已启动I/II期临床试验。已完成的临床前和临床研究表明,杰克替尼在治疗中高危骨髓纤维化中显示出确切的疗效,良好的安全性以及降低贫血副作用的潜力。目前,该药是国内仅有的治疗中高危骨髓纤维化的II期临床药物,对标芦可替尼和fedratinib。泽璟生物计划基于II期临床结果申请有条件上市的批准路径。
JAK抑制剂的研发方向与建议

对于JAK抑制剂,目前全球已有8个药物获批上市,还有几十个药物处于临床阶段,竞争态势比较激烈。未来的JAK抑制剂要取得商业成功,必须进行适当的改善,走差异化研发之路。
提高选择性

因为JAK家族4个成员介导众多细胞因子信号,如果选择性不高,很可能会干扰正常信号传导,引起毒副作用。即便选择性相对较好,但是因为JAK成员之间错综复杂的关系,仍然有可能有较高的毒副作用(图表3)。
FDA批准的5款JAK抑制剂,不论是选择性较低的第一代抑制剂芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼,还是选择性较高的第二代JAK抑制剂fedratinib和upadacitinib,全部在标签上带有黑框警告:芦可替尼是血小板异常,托法替布是血栓和死亡风险,巴瑞替尼和updacitinib是严重感染、恶性肿瘤和血栓风险,fedratinib是严重维生素B1缺乏引起的脑病。
在选择性方面,BMS的TYK2变构抑制剂deucravacitinib(BMS-986165)表现突出,该药并非像其他JAK抑制剂那样与激酶域(JH1)结合,而是与假激酶域(JH2)结合引起构象变化,从而阻断IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导。2020年11月4日,BMS公布针对银屑病的III期临床研究Poetyk-PSO-1的结果,BMS-986165击败了标准疗法:口服小分子PDE4抑制剂Otezla(apremilast,阿普斯特)。有趣的是,在BMS并购新基时,为了避免垄断审查,新基将Otezla以134亿美元的价格出售给了安进,保留了BMS-986165,现在看来慧眼识珠。
改变给药途径

现已上市的JAK抑制剂多是普片剂和缓释片剂,少数几款有外用乳膏剂。未来除了可以对局部炎性疾病和自身免疫性疾病开发乳膏剂,还可以针对肺部疾病(如哮喘)开发吸入剂,针对炎症性肠病(IBD)开发更易于吸收的药物。
拓展适应症

从机制上看(图表3),JAK广泛介导多种细胞因子的信号,对各种不同的炎性疾病和自身免疫性疾病应该都起作用,那么理论上应该有更多适应症,而不仅仅是已获批上市JAK抑制剂的寥寥数个适应症。在未来可以探索对其他适应症,例如新冠病毒感染、CAR-T治疗等引起的细胞因子释放综合征(CRS)。
靶向STAT

STAT作为JAK-STAT通路中的下游蛋白,阻止STAT与JAK结合也是一个治疗思路,然而存在若干问题。STAT参与的过程不仅JAK-STAT通路,抑制STAT可能会引发未知的毒副作用。STAT家族包含结构相似的7个成员,SATA1/2/3/4/5A/5B/7,要实现良好的选择性可能比JAK更加困难。然而,也有少数企业在研发STAT抑制剂,如Moleculin Biotech的STAT3抑制剂WP1066已在2018年9月开展临床I期试验。
结 语

JAK抑制剂,可以说是一类令人喜忧参半的药物。喜的是,传导细胞因子信号的JAK-STAT通路从机制上得到了验证,JAK抑制剂为患者提供了更多治疗选择。JAK抑制剂已经诞生了两款重磅炸弹药物,在未来还会再出现几款。忧的是,炎性疾病和自身免疫性疾病治疗领域已经比较拥挤,随着更多药物获批,未来将更加拥挤。现有JAK抑制剂的毒副作用仍然较大(黑框警告),这不可避免会对市场的拓展产生影响。

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